Nucleotidos y acidos nucleicos

 

Funciones e importancia biológica de los ácidos nucleicos

Entre las principales funciones de estos ácidos tenemos:

- Duplicación del ADN

- Expresión del mensaje genético, proteínas.

- Transcripción del ADN para formar ARN_m y otros
 - Traducción, en los ribosomas, del mensaje contenido en el  ARN_m a proteínas.

 

¿Qué son los Ácidos nucleicos?

Tanto el ADN como el ARN pertenecen a un tipo de moléculas llamadas “ácidos nucleicos”. El descubrimiento de estos ácidos se debe al investigador Friedrich Meischer (1869), el cual investigaba los leucocitos y espermatozoides de salmón, de los cuales obtuvo una sustancia rica en carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y un porcentaje elevado de fósforo. Por encontrarse dentro del núcleo, llamó a esta sustancia nucleina.
 Años más tarde, se encontró que tenía un componente proteico y un grupo prostético (no proteico). Debido a que este último es de carácter ácido, a la nucleína se la pasó a llamar ácido nucleico.

La estructura de los ácidos nucleicos

 

 Los ácidos nucleicos son biopolímeros formados a partir de unidades llamadas monómeros, que son los nucleótidos. Durante los años 20, el bioquímico P.A. Levene analizó los componentes del ADN. Encontró que los nucleótidos se forman a partir de la unión de:

a)    Un azúcar de tipo pentosa (cinco átomos de carbono). Puede ser D-ribosa en el ARN, o D-2- desoxirribosa, en el ADN.

En este esquema se muestra la estructura química de los dos tipos de azúcares que forman el ADN y ARN. La diferencia entre ambas, radica en la presencia de un grupo hidroxilo o alcohol (-OH) en la ribosa o un hidrógeno (-H) en la desoxirribosa, unidos al Carbono 2.  Los números indican la posición de cada uno de los cinco carbonos de la molécula de azúcar.

b)    Una base nitrogenada. Son compuestos orgánicos cíclicos, que incluyen dos o más átomos de nitrógeno y son la parte fundamental de los ácidos nucleicos. Biológicamente existen cinco bases nitrogenadas principales, que se clasifican en dos grupos:

• Las Bases Purínicas, derivadas de la estructura de las Purinas (con dos anillos): la Guanina (G) y la Adenina (A). Ambas bases se encuentran tanto en el ADN como el ARN.

•  Las Bases Pirimidínicas, derivadas de la estructura de las Pirimidinas (con un anillo): la Timina (T), Citosina (C) y Uracilo (U). La timina sólo se encuentra en la molécula de ADN, el uracilo sólo en la de ARN y la citosina, en ambos tipos de macromoléculas.

 



Las distintas estructuras del ADN

Se pueden definir distintas estructuras que adopta el ADN: primaria, secundaria y terciaria, haciendo una analogía con las estructuras de las proteínas.

Estructura primaria: La estructura primaria del ADN está determinada por la secuencia en que se encuentran ordenadas las cuatro bases sobre la "columna" formada por los nucleósidos: azúcar + fosfato. Este orden es lo que se transmite de generación en generación (herencia).

Estructura secundaria: corresponde al modelo postulado por Watson y Crick: la doble hélice. Las dos hebras de ADN se mantienen unidas por los puentes hidrógenos entre las bases. Los pares de bases están formados siempre por una purina y una pirimidina, que adoptan una disposición helicoidal en el núcleo central de la molécula. En cada extremo de una doble hélice lineal de ADN, el extremo 3'-OH de una de las hebras es adyacente al extremo 5'-P (fosfato) de la otra. En otras palabras, las dos hebras son antiparalelas es decir, tienen una orientación diferente.

 

Ambas cadenas están siempre equidistantes, a unos 11 Å una de la otra. Las bases se encuentran a 3,4 Amstrongs unas de otras y con una rotación de 36º, de forma que hay 10 pares de bases  por cada vuelta de la hélice (sumando 360º).
Esta estructura secundaria, puede desarmarse por un proceso llamado desnaturalización del ADN. Cuando la temperatura alcanza el punto de fusión del ADN, se separan las dos hebras y se produce su desnaturalización. En este proceso se rompen los puentes de hidrógeno que unen las cadenas y se produce la separación de las mismas, pero no se rompen los enlaces fosfodiester covalentes que forman la secuencia de la cadena. Este es un proceso reversible, ya que al bajar la temperatura se puede producir una renaturalización. Cuando una molécula de ADN posee un gran contenido de bases nitrogenadas de tipo C y G (las cuales están unidas por tres puentes de Hidrógeno), las condiciones para la desnaturalización de esa molécula deberán ser más enérgicas, por lo tanto tendrán un punto de fusión mayor.

Estructura terciaria: es la forma en que se organiza la doble hélice. En Procariotas, así como en las mitocondrias y cloroplastos eucariotas el ADN se presenta como una doble cadena (de cerca de 1 mm de longitud), circular y cerrada, que toma el nombre de cromosoma bacteriano. El cromosoma bacteriano se encuentra altamente condensado y ordenado (superenrollado). En los virus, el ADN puede presentarse como una doble hélice cerrada, como una doble hélice abierta o simplemente como una única hebra lineal.
En los Eucariotas el ADN se encuentra localizado en el núcleo, apareciendo superenrollado y asociado con proteínas llamadas histonas. Durante la mitosis, en las células eucariotas la cromatina se enrolla formando cromosomas, que son complejas asociaciones de ADN y proteínas.
 Los nucleótidos se enlazan  para formar polímeros: los ácidos nucleicos o polinucleótidos.
En la estructura de los ácidos nucleicos, las bases nitrogenadas son complementarias entre sí. La adenina y la timina son complementarias (A-T), al igual que la guanina y la citosina (G-C). Dado que en el ARN no existe timina, la complementariedad se establece entre adenina y uracilo (A-U). La complementariedad de las bases es la clave de la estructura del ADN y tiene importantes implicaciones, pues permite procesos como la replicación del ADN y la traducción del ARN en proteínas.
En las hebras enfrentadas A se une con T mediante dos puentes hidrógeno, mientras que G se une con C mediante tres.  Entonces, la adhesión de las dos hebras de ácido nucleico se debe a este tipo especial de unión química conocido como puente de hidrogeno.

Las uniones puentes de hidrógeno son más débiles que otros enlaces químicos, como interacciones hidrófobas y enlaces de Van der Waals. Esto significa que las dos hebras de la hélice pueden separarse con relativa facilidad, quedando intactas.

Las largas cadenas de nucleótidos se forman por la unión del C5' de la pentosa con el grupo fosfato formando un nucleótido monosfato

Estructa del ADN y el ARN

Distintos factores que contribuyen a estabilizar la doble hélice

Puentes de hidrógeno entre las bases complementarias. Los puentes de
hidrógeno son interacciones débiles, de todas formas la doble hélice queda
estabilizada por la presencia de un número extremadamente grande de ellos a lo
largo de la cadena.

Interacciones hidrofóbicas. Las bases son moléculas aromáticas planas y de
naturaleza hidrofóbicas. Esta característica permite interacciones hidrofóbicas entre
las bases enfrentadas de cada hebra.

Cargas de los grupos fosfatos. Los grupos fosfatos tiene carga negativa que se
encuentran en el exterior de la molécula, donde pueden interaccionar con el agua,
una molécula polar sin carga. De esta forma contribuyen a la mayor estabilidad de la doble hélice de ADN.

 Los distintos tipos de ARN

 El ARN se encuentra, en una célula típica, en una cantidad 10 veces mayor que el ADN. El azúcar presente en el ARN es la ribosa. Esto indica que en la posición 2' del anillo del azúcar hay un grupo hidroxilo (OH) libre. Por este motivo, el ARN es químicamente inestable, de forma que en una disolución acuosa se hidroliza fácilmente.

En las células, se encuentran varios tipos de ARN, los cuales poseen distinta función y tamaño. Algunos de ellos, son:

ARN mensajero (ARNm): Se sintetiza sobre un molde de ADN por el proceso de transcripción. Este ARN pasa al citoplasma y sirve de pauta para la síntesis de proteínas (traducción).

ARN ribosómico (ARNr): El RNA ribosómico está presente en los ribosomas, orgánulos intracelulares implicados en la síntesis de proteínas. Su función es leer los ARNm y formar la proteína correspondiente.

ARN de transferencia (ARNt): Son cadenas cortas de una estructura básica, que pueden unirse específicamente a determinados aminoácidos. 

Estos tres tipos de ARN están implicados en el pasaje de información del lenguaje de los nucleótidos del ADN al de los aminoácidos de las proteínas, en un proceso conocido como “El dogma central de la biología”

 

El ADN como almacén de información

La molécula de ADN es un almacén de información que se trasmite de generación en generación, conteniendo toda la información necesaria para construir y sostener el organismo en el que se encuentra.

ADN

Las principales implicadas en este proceso son las proteínas. Estas pueden ser estructurales como las proteínas de los músculos, cartílagos y pelo o bien funcionales como las de la hemoglobina, o la gran cantidad de enzimas del organismo.

La función principal de la herencia es la transmisión del ADN, una especie de receta para la fabricación de proteínas. En ocasiones, la modificación del ADN (mutaciones) provoca un cambio en el funcionamiento de la proteína, que puede resultar beneficioso, perjudicial o intrascendente.

El ADN de un organismo podría clasificarse en dos: el que codifica las proteínas y el que no codifica. En muchas especies de organismos, sólo una pequeña fracción del total de la secuencia del genoma codifica proteínas.  Por ejemplo, sólo un 3% del genoma humano consiste en secuencias (conocidas como exones) que codifican proteínas. La función del resto no se conoce con certeza hasta el momento, aunque se sabe que algunas secuencias se unen a ciertas proteínas que tienen un papel importante en el control de los mecanismos de transcripción y replicación. Estas secuencias se llaman frecuentemente reguladoras, y se están desarrollando muchas investigaciones en esta área ya que sólo se ha identificado una pequeña fracción de ellas. La presencia de esa gran cantidad de ADN no codificante en genomas eucarióticos y las diferencias en tamaño de los genomas representan aún una incógnita que hay que resolver.

El ADN y la biotecnología moderna







Un gen es una unidad de información en un locus de Ácido
 desoxirribonucleico (ADN) que codifica
un producto funcional, o Ácido ribonucleico (ARN)
o proteínas y es la unidad de herencia molecular

• Cuando los científicos comprendieron la estructura del ADN, de los genes, y cómo la información que portaban se traducía en funciones o características, comenzaron a buscar la forma de aislarlos, analizarlos, modificarlos y hasta de transferirlos de un organismo a otro para conferirle una nueva característica. Justamente, de eso se trata la ingeniería genética, a la que podríamos definir como un conjunto de metodologías que nos permite transferir genes de un organismo a otro, y que dio impulso a la biotecnología moderna . La ingeniería genética permite clonar (multiplicar) fragmentos de ADN y expresar genes (producir las proteínas para las cuales estos genes codifican) en organismos diferentes al de origen. Así, es posible obtener proteínas de interés en organismos diferentes del original del cual se extrajo el gen, mejorar cultivos y animales, producir fármacos, y obtener proteínas que utilizan diferentes industrias en sus procesos de elaboración.





Se realizan clonaciones. Clonar es aislar y multiplicar en tubo de ensayo un determinado gen o, un trozo de ADN. Reproducción exacta de un individuo en el aspecto fisiológico y bioquímico a partir de una célula originaria

• Varios análogos de nucleósidos son utilizados como agentes antivirales o anticancerígenos. Actúan interfiriendo con la síntesis de ácidos nucleicos causando amplias mutaciones que hacen inviable al virus o a las células cancerígenas que los utilizan. Estos compuestos se convierten en activos dentro de las células al ser convertidos en nucleótidos, siendo administrados en forma de nucleósidos ya que la carga otorgada por el grupo fosfato de los nucleótidos dificulta que estos puedan cruzar con facilidad las membranas celulares.

Biogenética aplicada en la agricultura



ADN como sustancia genética en la medicina

• En marzo de 1997 el equipo del doctor Don Wolf, de Oregón, clonó los dos monos rhesus Neti y Ditto. Aunque el método utilizado es el tradicional - con el empleo de células embrionarias - tal suceso les pareció a muchos más escalofriante que el nacimiento de Dolly, pues nunca antes se había clonado una especie tan estrechamente relacionada con el género humano.

•  Antígeno a inmunógeno
  Las vacunas son preparados farmacéuticos elaborados con un conjunto de sustancias esenciales: antígenos (parte o componente fundamental de un agente patógeno), adyuvantes [sustancias que tienen la función de dirigir y fortalecer las respuestas del sistema inmunológico.

 

 

 

 

 

 

comentarios del video

Replicación de ADN. La ADN polimerasa es la enzima que cataliza la síntesis de la nueva cadena de ADN a partir de desoxirribonucleótidos y de la molécula de ADN plantilla o molde que es la que será replicada. La enzima copia la cadena de nucleótidos de forma complementaria (A por T, C por G) para dar a cada célula hija una copia del ADN durante la replicación.

La helicasa rompe los puentes de hidrógeno de la doble hélice, abriendo las dos hebras, permitiendo el avance de la horquilla de replicación.

La topoisomerasa relajan la tensión provocada por el superenrrollamiento del ADN al abrirse las dos hebras.

Las proteínas SSB estabilizan las cadenas abiertas y las mantienen separadas una de otra.

El cebador fragmentos de ARN que se unen a la cadena molde por puentes de hidrógeno para que la ADN polimerasa III reconozca donde debe unirse para empezar a añadir nucleótidos.

La ADN polimerasa III sintetiza la cadena complementaria de forma continua en la hebra adelantada y de forma discontínua en la hebra rezagada, ya que solo puede sintetizar en dirección 5'→ 3'.

La ADN polimerasa I reemplaza los cebadores de ARN por nucleótidos de ADN.

La ARN primasa sintetiza el cebador de ARN necesario para la síntesis de la cadena complementaria a la cadena rezagada.

La ADN ligasa une los fragmentos de Okazaki.

El proceso se puede dividir en 3 fases: iniciación, elongación y terminación.

Transcripción del ADN. La transcripción del DNA es un mecanismo fundamental para el control celular y para la expresión de la información genética. Este mecanismo permite que la información del DNA llegue al resto de orgánulos celulares y salga del núcleo en el caso de los eucariotas. Para ello esa información debe copiarse en forma de RNA.
El proceso es similar al de la replicación, con la diferencia de las enzimas y los precursores necesarios.   

• Para que se lleve a cabo la transcripción del DNA en las células se requieren los siguientes elementos:                                     
  DNA original que servirá de molde para ser copiado.            
• RNA-polimerasa: sintetiza el RNA a partir del molde del DNA.            
• Ribonucleótidos trifosfato para llevar a cabo la copia.            
• Poli-A polimerasa, ribonucleoproteína pequeña nuclear, RNA-ligasa.

Tras estos procesos se habrá formado un RNA, mensajero, transferente, ribosómico o nucleolar, que se desplazará hasta el lugar donde llevan a cabo su función, que generalmente es en el citoplasma.

• iniciación.
• Elongación:
• Terminación.                   
• Maduración de los productos de la trancripción.                         

Traducción del ADN. Es el proceso de síntesis de proteínas llevado a cabo en los ribosomas, a partir de la información aportada por el RNA mensajero que es, a su vez, una copia de un gen.              
En el proceso de traducción intervienen de forma fundamental los tres tipos más frecuentes de RNAs, cada uno con una función complementaria para llevar a cabo de forma conjunta el proceso:

• RNA-mensajero (RNA-m): es el encargado de transportar la información genética desde el núcleo hasta los ribosomas con el fin de que pueda ser expresada en forma de proteínas.

• RNA-ribosómico (RNA-r): forma parte esencial de las dos subunidades que constituyen los ribosomas.

• RNA-transferente (RNA-t): juega un papel fundamental transportando a los aminoácidos hasta los ribosomas en el orden correcto en que deben unirse para formar una proteína determinada, según la información genética.

 

medicamentos

Los antineoplásicos son sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferación de células tumorales malignas. Estas sustancias pueden ser de origen natural, sintético o semisintético.
Según el mecanismo de acción se clasifican básicamente de dos tipos, aquellos que actúan contra la célula tumoral en un determinado ciclo de la división celular denominados ciclo-específicos y aquellos ciclo-inespecífico que afectan a la célula durante todo su ciclo de desarrollo.
Muchos de los antineoplásicos son profármacos, es decir, se administra un medicamento que es menos tóxico, o tiene mejores características farmacodinámicas, y una vez en el organismo se convierte en otro fármaco más eficaz, seguro y selectivo frente a su diana terapéutica.

Clasificación de los antineoplásicos

Citostáticos que actúan sobre el ADN

-Agentes alquilantes.

• Ciclofosfamida; Genoxal® amp, vial. Es muy útil por su amplio espectro combinado con otros fármacos en linfomas, leucemias, cáncer de mama y otros tumores sólidos.

Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicación del mismo y provocan la muerte de la célula
Tratamiento de inducción en la leucemia linfocítica aguda, neuroblastoma, retinoblastoma, o micosis fungoide:
Administración intravenosa:

• Adultos: Por regla general, las dosis totales administradas son de 40-50 mg/kg (1500-1800 mg/m2), por infusión intravenosa a lo largo de 1 a 5 días. Esta dosis puede ser administrada de una vez o dividida en 2 a 5 dosis más pequeñas, cada una de las cuales se administra en días consecutivos (por ejemplo, 10 mg/kg administrados una vez al día durante 5 días). En los pacientes con la función medular suprimida o cuando se administra en combinación con otros agentes mielosupresores, las dosis recomendadas son algo más bajas, de 30-40 mg/kg (500-1500 mg/m2)i.v. a lo largo de 2-5 días
• Niños: en el tratamiento de inducción de la leucemia linfocítica aguda, se han administrado desde dosis intermitentes de 400 mg/m2 i.v. en una sola dosis el día 1, repitiendo la dosis una vez cada tres semanas hasta dosis de 1200 mg/m2 como una única dosis i.v. También se ha utilizado una infusión intravenosa continua 400 mg/m2/día durante 5 días

Administración oral:

• Adultos y niños: las dosis recomendadas son de 1 a 5 mg/kg, ajustándolas en función de la respuesta y de la toxicidad

 

CONTRAINDICACIONES

La ciclofosfamida es potencialmente teratogénica y se desaconseja su uso durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre. la ciclofosfamida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo para el embarazo. De igual forma, se desaconseja su uso durante la lactancia, dado que la ciclofosfamida se excreta en la leche materna.


REACCIONES ADVERSAS
La toxicidad limitante de la dosis de cisplatino es la nefrotoxicidad, que puede ser aguda o crónica. La insuficiencia renal aguda, incluyendo azotemia, aumento de la creatinina en suero, y anormalidades en los electrolitos, se puede producir dentro de las 24 horas de la administración en el 5-10% de los pacientes, especialmente en aquellos pacientes con hidratación inadecuada. En los pacientes que reciben cisplatino en dosis < 100 mg/m2/ciclo, ladisfunción renal es generalmente leve y parcialmente reversible, aunque la función renal del paciente raramente vuelve a los niveles previos al tratamiento. Clínicamente, los pacientes presentan inicialmente con disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), poliuria, y la hiponatremia. El aumento de BUN (azotemia) y la creatinina sérica se pueden ver dentro de 7-10 días después de la administración de cisplatino. En la mayoría de los pacientes, la función renal vuelve a dentro de la normalidad en 2-4 semanas. La toxicidad renal inducida por cisplatino crónica debido a la necrosis tubular renal es posible con el uso a largo plazo de cisplatino. Se han descrito daño permanente a los túbulos renales, incluyendo necosis focal aguda tubular, mitosis atípicas, formación de quistes, fibrosis intersticial y cilindros hialinos.. Los pacientes pueden desarrollar una disminución del aclaramiento de creatinina con o sin un aumento de la creatinina sérica. La hidratación inadecuada y el uso de aminoglucósidos son los factores de riesgo más importantes para la toxicidad renal.
Entre otras están:

• Ifosfamida; Tronoxal® vial. Se emplea sola o asociada en sarcomas (óseos o de tejidos blandos), cáncer de ovario, de cérvix uterino y en cáncer de pulmón entre otros.
• Melfalan® comp., vial.
• Bendamustina, utilizada en el tratamiento de la leucemia linfática crónica y linfomas.

En dosis altas pueden producir toxicidad pulmonar en forma de fibrosis. También puede afectar en la orina.

-Platinos.

Todos son inyectables, no existen VO. Son complejos de metales pesados que actúan de forma semejante a los agentes alquilantes.

• Cisplatino. Neoplatin®. Su reacción adversa más llamativa es la nefrotóxica y produce náuseas y vómitos de gran intensidad. Se utiliza en cáncer de células microcíticas de pulmón, estómago, testículo, ovario y linfoma de no Hodgkin.

Mecanismo de acción: El cisplatino es un agente citotóxico alquilante bifuncional. En la sangre, el cisplatino está presente en un estado no cargado inactivo debido a la alta concentración de iones de cloruro. El cisplatino entra en las células por difusión pasiva. Intracelularmente, el cisplatino pierde sus dos grupos cloruro y se convierte en un compuesto electrófilo cargado positivamente. El cisplatino se une entonces con el ADN, ARN, u otras macromoléculas en dos lugares para formar enlaces intra- e intercatenarios. Los enlaces dentro de una misma cadena suponen > 90% de la unión del ADN al platino. El cisplatino se une preferentemente a las posiciones N-7 de la guanina y de la adenina debido a la alta nucleofilia del anillo de imidazol en esta posición. Estos aductos intracatenarios alteran significativamente la conformación de ADN e inhiben la ADN polimerasa, ARN polimerasa, la translocación del ARN, y otras enzimas clave. Ambos isómeros cis y trans producen entrecruzamientos en el ADN, pero sólo el isómero cis produce enlaces intracruzados en las células de mamíferos con actividad citotóxica significativa. Otros mecanismos de citotoxicidad del cisplatino incluyen daño mitocondrial, disminución de la actividad ATPasa, y alteración de los mecanismos de transporte celular. La citotoxicidad se incrementa con la exposición durante la fase S del ciclo celular. El cisplatino provoca la detención del ciclo celular en la fase G2-y luego induce la muerte celular programada o apoptosis.

Tratamiento de cáncer gástrico
Administración intravenosa:

• Adultos: 40 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una única dosis en los días 2 y 8 cada 21 días, junto con otros agentes antineoplásicos.

Tratamiento del sarcoma de tejidos blandos
Administración intra-arterial:

• Adultos: 50 a 100 mg/m2 en dosis única a través de la embolización arterial transcatéter para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos primaria han demostrado ser eficaces para el control local y control del dolor de sarcoma de tejidos blandos. Las arterias embolizadas incluyen la arteria ilíaca interna, arteria intercostal, la arteria lumbar, la arteria supraescapular y otras .

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El cisplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la quimioterapia del cáncer. Se necesitan servicios de diagnóstico y tratamiento adecuados para la gestión adecuada de la terapia con el cisplatino y sus posibles complicaciones.
Debido a la neurotoxicidad dependiente de la dosis, el cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con historial de neuropatía periférica. Es importante un examen neurológico completo antes de cada dosis de cisplatino
El cisplatino está contraindicado en pacientes con deficiencia auditiva pre-existente. Los pacientes deben someterse a un examen audiológico inicial antes de comenzar la terapia con cisplatino debido a la ototoxicidad acumulativa. La audiología debe repetirse si se producen quejas de un déficit auditivo. La ototoxicidad puede ser más grave en los niños.

 

• Carboplatino. Paraplatin®. Produce menor nefrotoxicidad que el cisplatino pero produce mayor mielotoxicidad, lo que va a limitar su dosis. Se utiliza fundamentalmente en el cáncer avanzado de ovario.
• Oxaliplato. Eloxatin®. Se utiliza en el cáncer colorectal metastásico asociado al fluorouracilo (5-Fu).Produce menor nefrotoxicidad y hematotoxicidad que los anteriores, sin embargo su neurotoxicidad, caracterizada por parestesia y disestesia exacerbada o disparada por exposición a bajas temperaturas, limita su dosis.

Sistema inmunitario.

• Interleucinas. Promueven la proliferación de linfocitos T citotóxicos, linfocitos B y timocitos.
• Interferones. Como el α-2a y el α-2b, que intensifican la función de las células inmunológicas.
• Anticuerpos monoclonales. Como el Rituximab (Mabthera®), que se utiliza en el tratamiento de linfomas.
• Vacuna de la BCG. Son cepas atenuadas de Mycobacterium bovis. Se emplea en el cáncer de vejiga. Actúa a nivel local mediante la activación de macrófagos.

Breve resumen de las membranas biologicas. Estructura y funcion



Las membranas biológicas

Estas  definen los límites externos de las células, y separan compartimientos dentro de ellas. Son componentes esenciales de todas las células vivas. Una membrana típica está formada por dos capas de moléculas de lípidos y muchas proteínas embebidas en ella. Las membranas biológicas no sólo son barreras pasivas contra la difusión. Tienen una gran variedad de funciones complejas. Algunas proteínas contenidas en las membranas sirven como bombas selectivas que controlan en forma estricta el transporte de iones y de moléculas pequeñas que entran y salen de la célula. Las membranas también son responsables de generar y mantener la concentración de gradientes de protones, esenciales para la producción de ATP. Los receptores en las membranas reconocen señales extracelulares y las comunican al interior de la célula.

Bicapa lipídica

Las bicapas lipídicas son el principal componente estructural de todas las membranas biológicas, incluyendo membranas plasmáticas y membranas internas de células eucariotas. Las interacciones no covalentes entre las moléculas de lípidos en las bicapas hacen que las membranas sean flexibles y les permiten autosellarse. Los triacilgliceroles, que son muy hidrofóbicos y no son anfipáticos, no pueden formar bicapas, y el colesterol, aunque es ligeramente anfipático, no forma bicapas por sí mismo. Una bicapa lipídica tiene en forma típica de 5 a 6 nm de espesor, y consiste en dos hojas o monocapas (que también se llaman hojillas). En cada hoja, los grupos polares de cabeza en los lípidos anfipáticos están en contacto con el medio acuoso, y las colas no polares de hidrocarburos apuntan hacia el interior de la bicapa. La formación espontánea de bicapas lipídicas es impulsada por las interacciones hidrofóbicas (sección 2.5D). Cuando se asocian las moléculas de lípido, la entropía de las moléculas de solvente aumenta y eso favorece la formación de la bicapa lipídica.

 Modelo fluido de mosaico para membranas biológica

Una membrana biológica típica contiene de un 25 a un 50% de lípidos, y de un 50 a un 75% de proteínas, en masa, con menos de 10% de carbohidratos como componente de glicolípidos y glicoproteínas. Los lípidos son una mezcla compleja de fosfolípidos, glicoesfingolípidos (en animales) y colesterol (en algunos eucariotas). El colesterol y algunos otros lípidos que por sí no forman bicapas (30% del total) están estabilizados en el arreglo de bicapa por el otro 70% de los lípidos en la membrana. Las composiciones de las membranas biológicas varían en forma considerable entre las especies, y aun entre distintos tipos celulares en organismos multicelulares. Por ejemplo, la membrana de mielina que aísla a las fibras nerviosas contiene relativamente poca proteína. En contraste, la membrana mitocondrial interna es rica en proteínas, lo que refleja su alto nivel de actividad metabólica.

Una membrana biológica es más gruesa que una bicapa lipídica: en forma típica tiene de 6 a 10 nm de espesor. S. Jonathan Singer y Garth L. Nicolson propusieron en 1972 el modelo de mosaico fluido y todavía tiene validez general para describir el arreglo de lípidos y proteínas dentro de una membrana. Según el modelo del mosaico fluido, la membrana es una estructura dinámica en la que se pueden difundir lateralmente o girar dentro de la bicapa, en forma rápida y aleatoria, las proteínas y los lípidos. Las proteínas de membrana se conciben como témpanos de hielo flotando en un mar muy fluido de bicapa lipídica.

Las bicapas lipídicas y las membranas son estructuras dinámicas

Los lípidos en una bicapa están en movimiento constante, dando a las bicapas lipídicas muchas de las propiedades de los fluidos. Los lípidos tienen varios tipos de movimiento molecular dentro de las bicapas. El rápido movimiento de los lípidos dentro del plano de una monocapa es un ejemplo de difusión lateral bidimensional.

Las propiedades fluidas de las bicapas lipídicas dependen de la flexibilidad de sus cadenas de acilo graso.

 Tres clases de proteínas de membrana

• Las proteínas integrales de membrana, llamadas también proteínas transmembranales, contienen regiones hidrofóbicas incrustadas en el interior hidrofóbico de la bicapa lipídica.
•  Las proteínas periféricas de membrana se asocian a una cara de la membrana, mediante interacciones de carga a carga y con puentes de hidrógeno, con las proteínas integrales de membrana o con los grupos de cabeza polar de los lípidos de membrana.
• Las proteínas de membrana ancladas a lípidos están unidas a una membrana mediante un enlace covalente con un ancla lipídico.

Transporte de membrana

 Las membranas plasmáticas separan físicamente una célula viva de su ambiente. Además, dentro de las células eucariotas, las membranas rodean a diversos compartimientos, como al núcleo y a las mitocondrias. Las membranas son barreras de permeabilidad selectiva que restringen el paso libre de la mayor parte de las moléculas. Sin embargo, las de agua, oxígeno y otras pequeñas deben poder entrar a todas las células y moverse libremente entre los compartimientos en el interior de las células eucariotas. Las moléculas más grandes, como las de proteínas y ácidos nucleicos, también deben transportarse atravesando las membranas, incluyendo las que hay entre compartimientos. Las moléculas hidrofóbicas y las moléculas pequeñas sin carga pueden difundirse libremente a través de las membranas biológicas, pero el interior hidrofóbico de la bicapa presenta una barrera casi impenetrable frente a la mayor parte de las especies polares o cargadas.

El tráfico de moléculas polares y de iones a través de las membranas es mediado por tres tipos de proteínas integrales de membrana: canales y poros, transportadores pasivos y transportadores activos. Esos sistemas de transporte tienen distintas propiedades cinéticas y necesidades de energía.

• Termodinámica del transporte en la membrana.
• Los porosy los canales son proteínas transmembranales con un paso central para iones y moléculas pequeñas.
• 

    Transporte pasivo. Las proteínas de transporte pasivo y activo se unen en forma específica a solutos, y los transportan a través de las membranas. En el transporte pasivo, el soluto se mueve a favor de su gradiente de concentración, y el potencial de membrana es favorable.

• Transporte activo. El transporte activo se parece al transporte pasivo en el mecanismo y propiedades cinéticas generales. Sin embargo, el transporte activo requiere energía para mover un soluto contra su gradiente de concentración.

transporte activo secundario en animales

• La endocitosis es el proceso mediante el cual las macromoléculas son rodeadas por la membrana plasmática, y son llevadas al interior de la célula dentro de una vesícula lipídica. La endocitosis mediada por receptor comienza con la unión de macromoléculas a proteínas receptoras específicas en la membrana plasmática de la célula
• La exocitosis se parece a la endocitosis, pero la dirección del transporte es la inversa. Durante la exocitosis, los materiales destinados a ser secretados de la célula se encierran en vesículas mediante el aparato de Golgi.



Los Lìpidos

Los lípidos

Los lípidos son componentes esenciales de todos los organismos vivos. Sin embargo, a diferencia de las proteínas y los carbohidratos, los lípidos tienen estructuras muy variadas. A menudo se definen como compuestos orgánicos insolubles en agua (o sólo poco solubles), que se encuentran en los sistemas biológicos. Los lípidos tienen gran solubilidad en solventes orgánicos no polares. Son hidrofóbicos (no polares) o bien son anfipáticos (contienen regiones polares y no polares al mismo tiempo). Se comenzará con una descripción de las estructuras y funciones de las diversas clases de lípidos. En la segunda parte se estudiarán las estructuras y las funciones de las membranas biológicas, cuyas propiedades como barreras celulares frente a solutos polares dependen de las propiedades de sus lípidos. Los lípidos más simples son los ácidos grasos, y tienen la fórmula general R—COOH, donde R representa una cadena de hidrocarburo. Los ácidos grasos son componentes de muchos tipos más complejos de lípidos, incluyendo los triglicéridos o triacilgliceroles, los glicerofosfolípidos y los esfingolípidos. Los lípidos que contienen grupos fosfato se llaman fosfolípidos y los que tienen grupos esfingosina y carbohidrato a la vez se llaman glicoesfingolípidos. Los esteroides, las vitaminas lipídicas y los terpenos se relacionan con la molécula de isopreno, de cinco carbonos, y por consiguiente se llaman isoprenoides. El nombre terpenos se ha aplicado a todos los isoprenoides, pero en general se restringe a los que existen en las plantas. Los lípidos tienen funciones biológicas diversas, al igual que estructuras diversas. Las membranas biológicas contienen una variedad de lípidos anfipáticos, incluyendo los glicerofosfolípidos y los esfingolípidos. En algunos organismos, la función de los triacilgliceroles (grasas y aceites) es de moléculas intracelulares de almacenamiento de energía metabólica.

Triacilgliceroles

Están formados por tres residuos de acilo graso esterificados con glicerina, un azúcar alcohol de tres carbonos,son muy hidrofóbicos. Las grasas y los aceites son mezclas de triacilgliceroles. Pueden ser sólidos (grasas) o líquidos (aceites), dependiendo de sus composiciones de ácidos grasos y de la temperatura. Los triacilgliceroles que sólo contienen grupos acilo graso saturado y de cadena larga tienden a ser sólidos a la temperatura corporal, y los que contienen grupos acilo graso no saturados o de cadena corta, tienden a ser líquidos.

 

Los triacilglicéridos se subdividen en simples y mixtos.

• Los triacilglicéridos simples tienen el mismo ácido graso enlazado a cada uno de los tres átomos de carbono del glicerol. La triestearina y la trioleina (nombres comunes) son ejemplos de triacilglicéridos simples. En la triestearina hay tres moléculas de ácido esteárico enlazadas al glicerol, y en la trioleina se encuentran tres moléculas de ácido oleico enlazadas al glicerol. La triestearina se clasifica como un triacilglicérido saturado, ya que el ácido esteárico es un ácido graso saturado. La trioleina contiene tres ácidos grasos insaturados, por lo tanto se le clasifica como un triacilglicérido insaturado.
• Los triacilglicéridos mixtos son compuestos que tienen dos o tres ácidos grasos diferentes enlazados al glicerol.

Los triacilglicéridos son el tipo de grasas más abundantes. En la naturaleza existen solamente pequeñas cantidades de monoacilglicéridos , y diacilglicéridos.

 

La función principal de los triacilglicéridos es almacenar energía química. Si la demanda energética de los seres vivos es tal que se consumen más nutrientes ricos en energía que los necesarios para el proceso metabólico, gran parte de este exceso de energía se almacena en los enlaces de las moléculas de triacilglicéridos localizadas dentro de células especializadas en el almacenamiento de grasa, que se denominan células adiposas. Si no hay cantidad suficiente de carbohidratos para el metabolismo, se degradan los triacilglicéridos para utilizarse como fuente de energía.

 

La mayor parte de los lípidos en la dieta humana promedio son triacilgliceroles

Glicerofosfolípidos

Los lípidos más abundantes en la mayor parte de las membranas son los glicerofosfolípidos (que también se llaman fosfoglicéridos); como los triacilgliceroles tienen un soporte de glicerol. Los glicerofosfolípidos más sencillos, los fosfatidatos, consisten en dos grupos acilo graso esterificados en el C-1 y C-2 del 3-fosfato de glicerol.

 

 

ESTRUCTURA GENERAL

 

 Los principales glicerofosfolípidos de membrana en Escherichia coli son fosfatidil-etanolamina y fosfatidilglicerol. Para determinar las estructuras de los glicerofosfolípidos y las identidades de sus ácidos grasos individuales se puede usar una diversidad de fosfolipasas.

La otra clase principal de glicerofosfolípidos es la de los plasmalógenos, y difiere de los fosfatidatos porque tiene el sustituyente hidrocarburo en el grupo hidroxilo del C-1 de la glicerina, unido por un enlace de éter vinílico, y no enlace de éster. La etanolamina o la colina se suelen esterificar al grupo fosfato de los plasmalógenos. Éstos forman un 23% de los glicerofosfolípidos en el sistema nervioso central humano, y también se encuentran en las membranas de los tejidos nervioso periférico y muscular.

Las funciones de los fosfogliceridos incluyen:

 

•         Estructura de las membranas celulares

•         Reserva de mensajeros intracelulares

•         Anclaje de algunas proteinas a las membranes celulares

•         Estabilizacion de la estructura de las proteinas

•         Cofactores de enzimas

•         Detergentes biologicos

–        Surfactantes pulmonares

–        Solubilizacion de lipidos no polares en las lipoproteinas.

 

 Esfingolípidos

Después de los glicerofosfolípidos, los lípidos más abundantes en las membranas vegetales y animales. La mayor parte de las bacterias no tienen esfingolípidos. El respaldo estructural de los esfingolípidos es la esfingosina. Las ceramidas son los precursores metabólicos de todos los esfingolípidos. Las tres grandes familias de esfingolípidos son las esfingomielinas, los cerebrósidos y los gangliósidos. De ellos, sólo las esfingomielinas contienen fosfato, y se clasifican como fosfolípidos; los cerebrósidos y los gangliósidos contienen residuos de carbohidrato y se clasifican como glicoesfingolípidos.

 

 Esteroides

Los esteroides son una tercera clase de lípidos que se encuentran en las membranas de los eucariotas, y muy rara vez en las bacterias. Los esteroides, junto con las vitaminas lipídicas y los terpenos, se clasifican como isoprenoides porque sus estructuras se relacionan con la molécula de isopreno, de cinco carbonos (figura 9.13). Los esteroides contienen cuatro anillos fundidos, tres de seis carbonos identificados como A, B y C, y un anillo D de cinco carbonos.

El esteroide colesterol es el componente importante de las membranas plasmáticas animales, pero sólo se encuentra rara vez en las plantas, y nunca en los procariotas, protistas u hongos. En realidad, el colesterol es un esterol porque tiene un grupo hidroxilo en el C-3. Otros esteroides son los de las plantas, hongos y levaduras

 A pesar de su implicación en enfermedades cardiovasculares, el colesterol tiene participación esencial en la bioquímica de los mamíferos. Es sintetizado por las células de mamíferos. No sólo es un componente de ciertas membranas, sino también un precursor esencial de las hormonas esteroides y de las sales biliares.



Otros lípidos de importancia biológica



Hay muchas clases de lípidos que no se encuentran en las membranas. Incluyen distintos compuestos, como ceras, eicosanoides y algunos isoprenoides. Los lípidos no de membrana tienen diversas funciones especializadas, y ya se han encontrado algunas de ellas (por ejemplo, las vitaminas lipídicas ).

Aspectos clinicos de los lípidos

A raíz de el exceso de lípidos en el organismo, nació  un termino medico llamado hiperlipidemia que habla de un exceso de lípidos (grasas) en la sangre que ponen en riesgo la salud. Las grasas son necesarias para el funcionamiento del cuerpo, sin embargo, sus niveles se deben de mantener dentro de un límite normal para que el cuerpo funcione adecuadamente.

Hay personas que pueden tener predisposición genética para tener elevación de los niveles de lípidos en la sangre, lo que junto con el exceso de consumo de grasas en la dieta lleva a riesgos en la salud. Los alimentos de origen animal o con grasas saturadas contribuyen con la mayor parte de las grasas dañinas en la sangre.

La hiperlipidemia se asocia frecuentemente a diabetes, obesidad, enfermedades metabólicas y también al consumo de ciertos medicamentos que contienen lípidos en su composición.

Los estudios de sangre para detectar hiperlipidemia incluyen la detección de los niveles de estas grasas y las proteínas a las que se unen. El estudio debe hacerse en sangre de preferencia con un ayuno de 12 horas. 

La realización de este estudio mide la cantidad de lípidos, o grasa, que hay en la sangre. Los lípidos que se miden son por lo general el colesterol total, el colesterol HLD, el colesterol LDL y los triglicéridos. Cuando los niveles de estos lípidos son anormales, existe un mayor riesgo de padecer de una enfermedad cardiaca y derrame cerebral.

Si se tiene un perfil de lípidos anormales deben de realizarse cambios en el estilo de vida, tales como modificar las opciones de alimentos, lograr y

mantener un peso corporal saludable, limitar o eliminar el consumo de alcohol, y aumentar la actividad física, son algunas de las recomendaciones que pueden ayudar a mejorar el perfil de lípidos para así tener una vida más saludable. 
Los lípidos son la principal sustancia de reserva en el organismo. 

Pueden guardar 9 Kilocalorías por gramo de ellos, es decir, más del doble de energía que las proteínas y los hidratos de carbono además ocupan menos espacio. En las células adiposas (adipositos)  que  forman el tejido adiposo, el 99% de su estructuración es conformado por lípidos, es una vacuola de grasa.
Los lípidos que se encuentran presentes en las células de nuestro cuerpo son de dos tipos principalmente, estructurales y grasas neutras:
Lípidos estructurales son parte inherente de las membranas celulares y de otras porciones de origen biológico.
Las grasas neutras, se guardan en las células adiposas de los depósitos de grasa. Estas grasas se movilizan durante el ayuno, mientras que los lípidos estructurales se preservan. Los depósitos de grasas varían, como es obvio, en su tamaño, pero en las personas delgadas forman alrededor del 15% del peso corporal en el varón y el 21% del peso corporal en la mujer. 
No son los “bultos” inertes que alguna vez se pensó, sino que son tejidos activos y dinámicos, que experimentan degradación y resíntesis continuas.
En los depósitos, la glucosa se metaboliza hasta producir ácidos grasos y se sintetizan grasas neutras. Estas últimas también se degradan y se liberan ácidos grasos libres hacia la circulación.

 

Medicamentos para el tratamiento de los niveles anormales de colesterol y Trastornos de Lípidos.

 

Las decisiones sobre una dieta o la necesidad o no de tomar medicación corresponden a su médico. Asimismo, su médico va a monitorizar, a base de análisis periódicos, sus niveles de lípidos en sangre una vez que empiece el tratamiento, para juzgar la eficacia o ineficacia del mismo.

RESINAS (Colestiramina-Resincolesteramina (3 ó 4 sobres al día), Colestipol -Colestid (1 ó 2 al día) -.

Se unen a los ácidos biliares en el tubo digestivo, forzando al hígado a fabricar más ácidos biliares. Como algunos de los mismos mecanismos se usan para fabricar colesterol, se produce automáticamente menos colesterol. Las resinas se toman a diario durante meses o años para que tengan un efecto favorable en la arteriosclerosis. Son caras y pueden causar estreñimiento.
La presentación de la colestiramina es una barra masticable y un polvo que debe mezclarse con líquidos o alimentos. Suele tomarse entre dos y cuatro veces al día. Siga cuidadosamente las instrucciones de la receta y pídales a su médico o farmacéutico que le expliquen cualquier cosa que no entienda. Tome la colestiramina según lo indicado. No aumente ni disminuya la dosis, ni la tome con más frecuencia que la indicada por su médico.
Tome este medicamento antes de las comidas y/o a la hora de acostarse, y trate de tomar cualquier otro medicamento al menos 1 hora antes o 4 horas después de tomar la colestiramina, ya que ésta puede interferir con su absorción.
Siga tomando la colestiramina aunque se sienta bien. No deje de tomar la colestiramina sin consultar a su médico. Esta precaución es particularmente importante si también está tomando otros medicamentos; pues los cambios en la dosis de colestiramina pueden alterar sus efectos.

VITAMINAS: Acido nicotínico- Perycit (1 a 6 comp. al día ).

Es una vitamina del complejo B; cuando se toma en cantidades mucho mayores de las necesarias como vitamina, se convierte en un medicamento. Tiene efectos favorables a largo plazo sobre el colesterol total y el HDL y los triglicéridos. Es barato. Puede ser diabetógeno (aumenta la tendencia a subidas de azúcar en sangre) y causar cambios en los tests de función hepática. También puede producir rubefacción facial (cara roja), que se previene tomando una aspirina 20 ó 30 minutos antes.

FIBRATOS: Gemfibrozilo -Lopid (1 caps. media hora antes de comidas) y similares -Eulitop (2 ó 3 comp. al día), Liparison -.

Tienen efectos favorables a largo plazo sobre el colesterol total y el HDL y los triglicéridos. En general, son caros. Pueden tener efectos adversos digestivos.

PROBUCOL- Bifenabid (1 con desayuno y cena).

Disminuye el colesterol total, pero también disminuye el colesterol HDL o de alta densidad (de efecto protector sobre las arterias), lo que no resulta deseable.

LOVASTATINA.- Mevacor (de 1 a 4 comp. al día con la cena)

Actúa directamente interfiriendo con la fabricación del colesterol, y puede además promover la reabsorción del colesterol depositado, lo que haría posible revertir la arteriosclerosis. Da problemas de intolerancia digestiva y alteraciones de la función hepática por lo que debe de controlarse su función mediante el análisis de las transaminasas.
 La presentación de la lovastatina es en tabletas y en tabletas de liberación prolongada (acción prolongada) para administrarse vía oral. La tableta regular usualmente se toma una o dos veces al día con las comidas. La tableta de liberación prolongada usualmente se toma una vez al día a la hora de acostarse. Tome lovastatina aproximadamente a la misma hora todos los días. Siga atentamente las instrucciones que se encuentran en la etiqueta de su receta médica y pida a su médico o farmacéutico que le explique cualquier parte que no comprenda. Tome lovastatina exactamente como se indica. No tome más ni menos cantidad del medicamento ni lo tome con más frecuencia de lo que indica la receta de su médico.
Trague enteras las tabletas de liberación prolongada; no las parta, mastique ni triture.
Es posible que su médico le indique que inicie con una dosis baja de lovastatina y que incremente gradualmente su dosis, no más de una vez cada 4 semanas.
Continúe tomando lovastatina incluso si se siente bien. No deje de tomar lovastatina sin hablar con su médico
Mecanismo de acción
Inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.
 Modo de administración
Vía oral. Administrar en dosis única por la noche, con la cena.

Contraindicaciones Lovastatina
Hipersensibilidad; enf. hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de transaminasas séricas; concomitancia de inhibidores potentes de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona); embarazo y lactancia.
Estreñimiento, dispepsia.

NIVELES DE LIPIDOS Y MEDICAMENTOS PARA LA TENSION

Algunos medicamentos para la tensión tienen efectos adversos sobre los lípidos en sangre.

Tiazidas.

Aumentan colesterol total y triglicéridos. Pueden disminuir el colesterol HDL (el protector).
La hidroclorotizada es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema y de la hipertensión. En la hipertensión los diuréticos tiazídicos se utilizan a menudo como tratamiento inicial bien sólos, bien asociados a muchos otros antihipertensivos. La hidroclorotiazida se utiliza asociada a beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas de la ECA, etc. La hidroclorotiazida también ha sido utilizada en el tratamiento de la diabetes insípida y de la hipercalciuria, así como en el edema asociado al síndrome premestrual.

mecanismo de acción

Mecanismo de acción: los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

CONTRAINDICACIONES

La hidroclorotiazida induce fluctuaciones de las concentraciones séricas de electrolitos que pueden ocasionar una pérdida del equilibrio electrolítico y un coma hepático en los pacientes susceptibles. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se administre a pacientes con enfermedades hepáticas. La hidroclorotiazida puede ocasionar hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa y glucosuria por lo que se deberán monitorizar los niveles de glucosa en sangre y/o orina durante un tratamiento prolongado, en particular en los pacientes con diabetes mellitus. Las personas mayores de 65 años pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos diuréticos de las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida.

Beta-bloqueantes.

Incluso sin cambios apreciables en el colesterol total, pueden aumentar el colesterol LDL (de baja densidad o peligroso) y triglicéridos además de disminuir el colesterol HDL (el protector), todo ello pues indeseable.

Calcioantagonistas y alfa-bloqueantes.

Pueden tener un efecto beneficioso sobre el colesterol LDL y HDL.